KONTROL ALTINDA TUTULMAYAN SARILIĞIN TEHLİKESİ

Bilirübin Nörotoksisitesi

Kernikterus bir Almanca kelime olup, ileri düzey sarılık sonucu ölen bebeklerin, bazal ganglia’larının sarı renge boyanması durumları için kullanılmıştır. Her ne kadar bu konudaki ilk otopsi sonuçları, 1847 yılında Jaques Hervieux ve 1875 yılında meşhur Virchow’un asistanı Johannes Orth tarafından yayınlandıysa da, asıl tanımlama ve “Kernikterus = nucleus’un sarılığı” teriminin kullanımı 1903 yılında Christian Schmorl tarafından olmuştur (1). Schmorl, çalışmasında, bazı beyin hücrelerinin daha koyu sarı, bazılarının ise daha açık sarı olduğunu saptamıştı. Daha sonraki yayınlar, 1 asır önce yapılan gözlemlerin doğruluğunu onaylar şekilde, nöronlar ve glialar arasında bilirübin sensitivitesi açısından fark olduğunu göstermişlerdir. Schmorl’un yine o tarihlerde sorduğu soru halen tartışılmaktadır: Önce hücre ölümü olup daha sonra mı bilirübin bağlanması olmakta yoksa önce bilirübin hücre içine girip daha sonra hücre ölümüne mi sebep olmaktadır? Son senelerdeki bilirübin nörotoksisitesi ile ilgili yapılan çalışmalar daha çok ikinci görüş lehine sonuçlar vermekteyse de hücresel düzeydeki araştırmalar yoğun olarak devam etmektedir.

 İndirekt bilirübinin nörotoksik olduğu ve yüksek düzeylerinin kernikterus oluşturduğu bilinmektedir. Bilirübinin  toksik olmayan prekürsörü biliverdinin vücuttan uzaklaştırılmayıp, potansiyel olarak toksik olan bilirübin molekülüne çevriliyor olmasının sebebi hala anlaşılamamıştır. Diğer taraftan indirekt bilirübinin düşük düzeylerde antioksidan etkileri olduğu idiia edilmektedir (9). Obstrüktif sarılığın dışlanabildiği durumlarda serum indirekt bilirübin düzeyleri total serum bilirübin (TSB) konsantrasyonu ölçümüyle değerlendirilmektedir. Hernekadar Amerikan Pediatri Akademisi’nin yayınladığı rehberlerde TSB, kernikterus riskini belirleyen en önemli faktör olarak kabul ediliyor olsa da, klinik olarak, TSB’nin 20 mg/dl üzerinde olduğu olgularda, kişisel risk tayininde zayıf bir yol gösterici olduğu da bilinmektedir (2). Yenidoğan dönemindeki orta derecedeki hiperbilirübinemili (13,6 – 26 mg/dl) olguların 12. aydaki değerlendirilmelerinde minör nörolojik disfonksiyonlarının varlığı da saptanmıştır (8).

Bilirübin Ensefalopatisi (4,9)

Beyin hücrelerindeki bilirübin toksik düzeylere çıktığı durumlarda, yenidoğan iritabl veya letarjik olur, emmesi bozulur, anormal bir ağlama saptanır ve işitme bozukluğunu ortaya çıkaran auditory brainstem response (ABR) ta anormallikler saptanabilir. Geriye dönüşümsüz ensefalopatiye doğru ilerlendikçe nörolojik bulgu olarak opistotonus, hipertoni, tiz sesle ağlama, ateş, apne ve/veya havale ortaya çıkar. Eğer hasta yaşarsa, semptomlar bir miktar geriledikten sonra extrapiramidal serebral palsi, sinirsel sağırlık, yukarı bakış paralizisi (batan güneş görüntüsü), mental retardasyon ve bazen de dişlerde boyanma ile karşımıza çıkar. Koreoatetoz ve işitme kaybı bilirübin ensefalopatisinin tek sekeli olarak da ortaya çıkabilir. Bu nörolojik bulgular, globus pallidus, subtalamik nukleus, işitsel ve okulomotor beyin sapı çekirdeklerinin tutulumuyla ilişkilidir. Diğer nörolojik bulgular olamadan, ileri derecede mental retardasyon çok ender olarak gözlenir.  Şayet hasta ensefalopatinin akut döneminde ölürse, otopside beynin selektif olarak subkortikal çekirdekler (özellikele subtalamik hücre, globus pallidus, Ammon boynuzu, dentate ve inferior olivary çekirdek,) ve 8. sinirin yoğun olarak sarıya boyandığı saptanır. Mikroskopik olarak, hücrelerin şiştiği, hücrenin ve nükleer membranın güve yeniği görüntüsünde olduğu saptanır.  

 Auditory brainstem response (ABR), erken bilirübin toksisitesinin saptanmasında çok yararlı bir tanı yöntemidir. Chisin, hiperbilirübinemide neonatal ABR değişikliklerini ilk saptayanlardandır (6). I’den V e kadar dalga çeşitleri tipik ABR için tarif edilmiştir. Hyperbilirübinemi olgularında bu dalgalarda anomalilikler bildirilmiştir (7). Bu değişiklikler 20 mg/dl altındaki bilirübin değerlerinde bile saptanabilmiş ve uygun hiperbilirübinemi tedavisi ile tekrardan normale dönmüştür.

Kernikterusun erken tanısında klinik bulguların yanısıra ABR ve MR’da kullanılabilmektedir. MR aynı zamanda klinik tablonun hipoksik iskemik ensefalopati mi yada kernikterus sonucu mu geliştiğini saptamakta yardımcı olmaktadır.

Ağır kenikterus tablosunun oturmadığı, klasik bulguların bazılarının saptandığı durumlar ise BIND (Bilirubin-induced neurologic disorders) olarak adlandırılmaktadır.

 Kernikterusun patogenezi komplekstir. Nöronların nekroz ve apoptoz ile öldükleri düşünülmektedir (9).

 Yenidoğanda bilirübin ensefalopatisi riski üzerine etkili 4 parametre bulunmaktadır:

1-İndirekt veya total bilirübin düzeyi

TSB düzeyi, bilirübinin üretimi, ekskresyonu ve intestinal reabsorbsiyonu (enterohepatik dolaşım) hızları ile belirlenir. Ancak plazmadan başka, vücudun birçok kompartmanı (karaciğer, deri, eritrositler, beyin, fosfolipid membranlar) bilirübini bağlamak üzere yarışa girerler. Intravasküler kompartmanda eritrositler, ekstravasküler kompartmanda ise interstisyel albümin, karaciğer ve yağlı dokular en önemli bilirübin bağlayan sistemlerdir.  Bilirübinin değişik kompartmanlardaki dağılımı, her kompartmanın bağlama kapasitesine ve afinitesine de bağlıdır. İndirekt bilirübinin sudaki solubilitesi çok düşük olup (<70 nM ), %99,9’u çok sıkı olarak albümine bağlı olarak bulunmaktadır (3). Nörotoksisite primer olarak serbest bilirübin (Bf) düzeyi ile ilişiklidir. Bf’in çoğunluğu nötral diacid olup, hücre membranlarından bir taşıyıcı ile veya pasif olarak geçebilmektedir. Bf’nin  kan beyin bariyerinden geçişi yavaş bir proçestir. Bu sebeple yüksek Bf düzeyleriyle karşılaşmak kadar bu yüksek düzeylerle karşılaşma süresi de nörotoksisite açısından önemli bir faktör oluşturabilmektedir (2). Tabii bu durum da, klinik çalışmaların sonuçlarını daha da tartışılır hale getirmektedir, çünkü bir çok çalışma TSB’nin tepe değerlerini kullanarak sonuçlara gitmektedir.

 2-Bilirunin’in serumda bağlanması

Serumda bilirübin albümine bağlı olarak taşınır. Normal klinik koşullarda, total albümin taşıma kapasitesi hiçbir zaman satüre olmaz. Primer bağlama yüzeyleri satüre oldukça, bağlanmamış, serbest bilirübin (Bf) konsantrasyonları artışa geçer. Dokular yapılarına ve lipid içeriklerine göre  bilirübine farklı afinite gösterirler. Bf çok düşük değerlerde bulunur. Ancak yine de belirgin miktarda bilirübin, albüminden dokulara taşınır. İn vitro çalışmalarda, bilirübin/albümin eritrositlerle karıştırıldıktan 5 dakika sonra, iki kompartman arasında dengeye ulaştığı gösterilmiştir. Nöral hücrelerdeki uptake ve nörotoksisite için ise daha uzun sürelere gereksinim vardır. Albümin ekleyerek, eritrositlere bağlanan tüm bilirübini geri alma imkanı vardır. Ancak, in vivo olarak dokuya bağlanmış bilirübinin geri bağlanması parsiyel olarak gerçekleşir (4). Bf düzeyi ilaç etkileşimi, serbest yağ asitleri konsantrasyonu ve bilirübinin albümine bağlanma katsayısının değişmesi gibi birçok parametrenin etkisiyle değişmektedir (5). Bf düzeylerinin, nörotoksisite açısından (EEG değişiklikleri, auditory brainstem-evoked response) TSB düzeylerinden çok daha korele olduğu düşünülmektedir. Hatta bazı bilim insanları bazı agresif tedavi endikasyonlarında (exchange), TSB’den ziyade Bf nin baz alınması halinde bu tür girişimlerin sayılarının azalıcağını iddia etmektedirler (2). Ancak Bf düzeyleri ile tedavi endikasyonları arasındaki ilişkiyi ortaya çıkaracak çok detaylı klinik çalışmalara gereksinim vardır. Ancak göz önüne alınması gereken bir başka nokta da, kan beyin bariyerini sadece albümine bağlı olmayan bilirübinin (Bf) geçtiği konseptinin sadece bir teori olduğu ve henüz ispatalanamadığıdır. Bf düzeylerini ölçmek için geliştirilmiş değişik metodlar varsa da henüz pratikte kullanım alanı bulmamıştır.   

3-Beyin kan bariyerinin bilirübine geçirgenliği (4)

İndirekt bilirübin oldukça lipofilik olup, albüminin olmadığı durumlarda kolaylıkla kan beyin bariyerini geçebilmektedir. Kan pH’ının bilirübinin beyine taşınmasındaki etkisi araştırılmış, hayvan deneylerinde metabolik asidozun, bilirübinin beyinde depolanmasını arttırmadığı gösterilmiştir. Öte yandan respiratuar asidozun, bilirübin toksisitesini arttırdığı yine hayvan deneylerinde gösterilmiştir. Hiperkapni sonucu artan serebral kan akımının bu duruma sebep olduğu düşünülmektedir. Kan beyin bariyeri, viablite sınırının üzerinde doğan tüm yenidoğanlarda sağlam olarak görev görmektedir. Prematüre bebeklerde kan beyin bariyerinin immatür olduğu yönündeki tezler henüz ispatlanamamıştır. Serum albümin konsantrasyonlarına göre düzeltme yapıldığı durumlarda, 25 GH bir yenidoğan ile term bir yenidoğan arasında kernikterus riski açısından bir fark bulunamamıştır. Asfiksi, hiperosmololite ve hipogliseminin kernkikterusa predispozan faktörler oldukları bildirilmektedir. Hipoksemi, proteinlerin kan beyin bariyerinden geçişlerini arttırmaktadır. Hiperosmolalite oluşturulan hayvanlarda kan beyin bariyerinin açıldığı ve albumin/bilirübin kompleksinin beyine geçtiği gösterlmiştir. Asfiksi, özellikle hücre ödemi oluşturmakta ve hedef hücrenin bilirübine cevabını değiştirmektedir. Ancak konjenital ikterik Gunn sıçanında ve bilirübin infüzyonu yapılan deney hayvanlarında ise asfiksi olmadan da kernikterus gelişebilmektedir. 

4-Ve hedef hücrenin hassasiyeti

İndirekt bilirübin tüm hücrelere difüze olabilir. Düşük konsantrasyonlarda antioksidan etkileri bilinmekle beraber, yüksek değerlerde toksiktir. Hücreler, konjuge olmamış bilirübinin intraselüler düzeyini indirecek mekanizmalara sahiptirler. Bu, bilirübinin hücre içinde yıkımı (konjugasyon ve oksidasyon) ve hücre dışına taşınmasıyla sağlanır. Hepatositler dışındaki hücrelerin çoğunun konjugasyon aktiviteleri yoktur. Bu sebeple de yalnızca, bilirübini hücreden uzaklaştırarak hücre içi düzeylerini düşürebilirler. MRP ve MDR ler,  ABC (ATP binding cassette) transporterları arasında en önemli iki grubu olştururlar ve birçok fizyolojik maddenin ve konjuge olmamış bilirübinin ATP-bağımlı olarak hücre dışına çıkarılmasını sağlarlar. MRP’nin kan beyin bariyerinde ve koreid pleksustaki yerleşimi, konjuge olmamış bilirübinin nöral hücre ve BOS’tan kana pompalanmasını gerçekleştirir (şekil 1). MRP proteini, nöronal ve glial hücrelerde saptanmış ve konjuge olmamış bilirübinin fizyolojik konsantrasyonlarında bile ekspresyonlarında bir artış gözlemlenmiştir. MRP1’in ekspresyonundaki ve/veya fonksiyonundaki farklılıklar, santral sinir sisteminin değişik hücrelerindeki değişik hassasiyet derecelerini ve yine hastaların hyperbiliribünemide farklı düzeyde kernikterus geliştiriyor olamalarını da açıklayabilir (3).

REFERANSLAR

Hansen TWR. Pioneers in the scientific study of neonatal jaundice and kernicterus. Pediatrics 2000; 106 (2): e15

Wennberg RP, Ahlfors CE, Bhutani VK, Johnson LH, Shapiro SM. Toward understanding kernicterus: A challange to improve the management of jaundiced newborns. Pediatrics 2006; 117: 476-85.

Ostrow JD, Pascolo L, Brites D, Tribelli C. Molecular basis of bilirubin-induced neurotoxicity. Trends in Molecular medicine 2004; 10: 65-70.

Wennberg RP. The blood-brain barrier and bilirubin encephalopathy. Cellular and Molecular Neurobiology 2000; 20: 97-109.

Hanko E. Unbound bilirubin and risk assessment in the jaundiced newborn: possibilities and limitations. Pediatrics 2006; 117: 526-7.

Chisin R, Perlman M, Sohmer H. Cochlear and brainstem responses in hearing loss following neonatal hyperbillirubinemia. Ann Otol Rhinol Laryngol 1979; 88: 352-7.

Smith CM, Barnes GP, Jacobson CA, Oelberg DG. Auditory brainstem response detects early bilirubin neurotoxicity at low indirect bilirubin values. Journal of Perinatology 2004; 24: 730-2.

Soonari-Lunsing I, Woltil HA, Hadders-Algra M. Are moderate degrees of hyperbilirubinemia in healthy term neonates are really safe for the brain? Pediatric Research 2001; 50: 701-5.

Shapiro SM. Bilirubin toxicity in the developing nervous system. Pediatr Neurol 2003; 29: 410-21.

Prof. Dr. Mehmet VURAL